Світу небагато відомо про терапевтичне застосування бактеріофагів у Південній Америці. Щоб виправити ситуацію, журнал The Lancet опублікував великий огляд, присвячений історії фаготерапії в Бразилії, розквіт якої припав на «золоте століття» бактеріофагів у всьому світі – 1920-ті. Поява антибіотиків призвела до тривалого забуття фагів західним світом, але через поширення антибіотикорезистентності інтерес до вірусів бактерій в останні 20 років знову зріс.

Розквіт фаготерапії в Бразилії тісно пов'язаний з ім'ям професора Хосе да Коста Круз (José da Costa Cruz) та інститутом Освальдо Круз - важливим центром медико-біологічних досліджень, розташованим у Ріо-де-Жанейро - тодішній столиці бразильської республіки.

Перша наукова публікація, що згадує бактеріофагів, з'явилася в Бразилії в 1921, а через два роки побачили світ результати експериментів щодо клінічного застосування пероральних фагових препаратів при бацилярній дизентерії (шигельозі). Протягом року Круз та його співробітники продовжували випробування, а вже у 1924 р. Інститут випустив і поширив серед бразильських лікарів 10 тис. флаконів фагопрепарату проти дизентерії. З різних міст почали надходити позитивні відгуки та повідомлення про ефективність лікування дизентерії бактеріофагами, лікарі писали, що при застосуванні фагопрепарату симптоми зникають через кілька годин, а через 2 доби настає одужання. Бактеріофаги, зокрема, масово застосовувалися в лікуванні дизентерії у солдатів, залучених до придушення революції в Сан-Пауло в 1924. Після таких польових випробувань, насправді перших настільки масштабних випробувань фаготерапії у світі, Інститут Освальдо Круз офіційно рекомендував застосування фагів при бацилярної дизе Bacteriofagina disenterica.

У 1923 фаготерапія вже була добре відома бразильській медичній спільноті. Так, у цей час ще один ентузіаст фаготерапії Нельсон Барбоса (Nelson Barbosa) описав три випадки лікування фагами стафілококових інфекцій. У 1924 р. кілька доповідей, присвячених фаготерапії, були представлені на засіданні Товариства медицини та хірургії Ріо-де-Жанейро. Перший доповідач розглядав питання, чи є фаги живими істотами. Другий поділився досвідом терапевтичного застосування бактеріофагів, зокрема, докладно розповів про згадане вище успішне лікування дизентерії. Третій доповідач поділився поглядами на імунну відповідь на ін'єкцію фагів, проблеми виділення бактерії-збудника та відбору фагів, а також представив результати низки лабораторних дослідів та клінічних випадків.

У 1929 на Американській конференції з гігієни, мікробіології та патології, що проходила в Ріо-де-Жанейро, Круз представив огляд застосування фаготерапії у світі, а також більш детально зупинився на досвіді застосування фагів у Бразилії. Він згадав про свою невдалу спробу лікувати бактеріємію у пацієнтів з тифом і паратифом, а також про невдачу з лікуванням холери, пов'язану з тим, що йому не вдалося виділити специфічний фаг. На тій же конференції досвідом фаготерапії дизентерії поділився професор Оскар Перейра з Порту-Алегрі. Він зазначив, що завдяки фаготерапії вдалося значно знизити смертність серед пацієнтів із тяжкою дизентерією, а також досягати повного позбавлення пацієнтів від патогенних бактерій та попередження бактеріоносійства. Перейра також поділився досвідом ефективної фаготерапії інфекції сечовивідних шляхів, викликаної Escherichia coli , а також 9 випадків піодермії та 32 випадків фурункульозу, викликаних стафілококом.

У цей час фаготерапія як окремий розділ входила до освітнього курсу, який Інститут Освальдо Круз пропонував бразильським лікарям.

У 1934 Круз з колегами направили в бразильську національну академію медицини повідомлення, в якому зазначили, що фаготерапія стафілококових інфекцій призначається не так часто, як того заслуговує, а також навели в приклад випадок юного пацієнта, який внаслідок фурункульозу страждав на стафілококову септицію. ін'єкцій адаптованих під його збудника фагів у комбінації з місцевою фаготерапією абсцесу.

У 1935 р. у Бразилії продовжували виходити публікації, присвячені застосуванню бактеріофагів. Так, було описано успішне лікування бактеріофагами стафілококового фурункульозу у дитини; двох випадків піеліту у дітей, спричинених кишковою паличкою; остеомієліту. Для лікування використовували бактеріофаги комерційного виробництва.

У 1938 Круз опублікував огляд, в якому описав лікування 33 пацієнтів із септицемією, збудниками якої виступали гонококи (1 пацієнт), стрептококи (14), стафілококи (12), кишечка паличка (6). Зокрема Круз зробив висновок, що ін'єкції фагопрепаратів - найефективніший з наявних методів лікування стафілококових інфекцій. В огляді він надав цікаві факти про практику фаготерапії у Бразилії. Так, не завжди бактеріальні інфекції намагалися лікувати фагами, навіть якщо специфічні фаги були в наявності. Крім того, для фаготерапії була потрібна згода пацієнта або його родичів.

У 1939 році огляд фагам присвятив колега Круза Генесіо Пачеко (Genesio Pacheco). Він розкритикував комерційні препарати бактеріофагів, які виготовляли масово приватні компанії. Він стверджував, що заради прибутку виробники не дотримуються всіх технічних вимог, у результаті фагопрепарати мають низьку якість. Він був упевнений, що виробництво фагів не повинно бути комерційним, адже воно не менш важливе, ніж судочинство, культура чи освіта. Варто згадати, що один із першовідкривачів бактеріофагів французький дослідник Фелікс Д'Ерель також виступав проти комерціалізації виробництва бактеріофагів.

У 1940 Круз випустив огляд, в якому описав свою участь у двох бразильських клінічних випробуваннях фаготерапії при черевному тифі. Результати обох випробувань були негативними. У той же час Круз гаряче ратував за лікування фагами гнійних інфекцій - від шкірних захворювань до септицемій, але підкреслював, що терапевтичні фаги повинні бути адаптовані до штамів збудника, виділених у пацієнта. У 1940 професор Хосе да Коста Круз помер.

У 1944 році був опублікований огляд застосування фагів при стафілококовій інфекції в Бразилії, в якому описувалися хороші результати фаготерапії таких пацієнтів. Автор зазначив, що бактеріофаги часто застосовують, коли інші методи вже показали свою неспроможність, у тому числі при рецидивуючих інфекціях. Він описав позитивні результати перорального застосування фагів у лікуванні фурункульозів та акне. Він також повідомив, що випадки розвитку стійкості бактерій до фагів трапляються рідко.

У першій половині 1940-х стався сплеск публікацій, присвячених різним методам антибактеріальної терапії. Наприклад, у статті, присвяченій лікуванню стафілококового менінгіту, автори пропонують застосовувати на початку лікування протягом тижня фаги у поєднанні з сульфонамідами та антитоксичною сироваткою, а потім – лише фаги. Але поступово на перший план виходять антимікробні препарати, насамперед пеніцилін. Загалом інтерес до фаготерапії зберігався протягом 1940-х, але поступово згас через поширення сульфонамідів і пеніциліну. Свою роль відіграли кілька невдалих клінічних випробувань фагопрепаратів.

Фаготерапію офіційно не забороняли, не обмежували, вона була просто витіснена хвилею популярності пеніциліну. Змінилося покоління фахівців, і молоді бразильські лікарі були впевнені, що фаготерапія – вчорашній день, а майбутнє – за антибіотиками. Зниження популярності фагів також пов'язане з великою кількістю неякісних препаратів, що заполонили бразильський ринок (ми згадували цю проблему вище). Така ситуація спостерігалася у більшості країн світу. Тільки в СРСР та Польщі дослідження та випробування фагопрепаратів не припинялися.

Минули десятиліття, антибіотики справді здійснили справжню революцію в медицині, але поступово почали втрачати ефективність через поширення стійких до них бактерій. І тоді людство знову згадало про бактеріофаги.

В історії застосування бактеріофагів у Бразилії залишається багато білих плям: невідомі походження багатьох фагів, методики їхнього очищення, приготування препаратів. Але відомо, що у цій галузі бразильці зробили багато важливого. Зокрема, доктор Хосе да Коста Круз та його колеги успішно лікували бацилярну дизентерію (шигельоз) та стафілококові інфекції. У першому випадку вони практикували пероральне введення специфічних фагів, у другому – ін'єкції, пероральне та місцеве застосування. Ці інфекції досі залишаються величезною проблемою людства. Шигелли щорічно викликають майже 200 млн випадків дизентерії і є другою за чисельністю причиною смертей, пов'язаних із шлунково-кишковими інфекціями у світі. Стафілококи вражають поширенням стійких до антибіотиків штамів. Тому повернення фагів у клінічну практику є цілком логічним.

* Посилання на першоджерела згаданих досліджень, а також опис низки клінічних випадків застосування фаготерапії в Бразилії можна знайти тут: Freitas Almeida GM, Sundberg LR. Напередодні пісні Brazília phage therapy. The Lancet, Published: March 23, 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30060-8